北京基因组所(国家生物信息中心)合作揭示肿瘤相关巨噬细胞调控CD8+ T 细胞命运新机制

  肿瘤免疫治疗为癌症患者带来的新的治疗手段和希望,在多种肿瘤类型中都得到了成功的应用。一部分病人可以响应免疫治疗并取得理想的治疗效果。但是,大部分病人对免疫治疗无法产生响应。其中一个重要原因是其肿瘤微环境中T细胞的功能已经处于不可逆的失调状态。研究表明,肿瘤相关巨噬细胞是诱导T细胞功能失调的主力军之一。作为免疫细胞的一员,巨噬细胞进入肿瘤微环境中后往往受到肿瘤的影响,转变为促进肿瘤生长并抑制T细胞功能的状态,但其调控机制尚不清晰。作为真核细胞中mRNA上丰度最高的修饰类型,m6A修饰可以通过影响mRNA的稳定性及翻译效率等过程对细胞功能进行精确的调控。但近期的工作也发现,m6A修饰系统在多种类型肿瘤中处于失调状态。那么,m6A修饰失调是否影响肿瘤相关巨噬细胞的功能,并参与其对T细胞功能的调控呢?  

  520日,中科院北京基因组研究所(国家生物信息中心)韩大力研究组联合清华大学免疫研究所徐萌团队,在Cancer Cell上发表了题为“The loss of RNA N6-adenosine methyltransferase Mettl14 in tumor-associated macrophages promotes CD8+ T cell dysfunction and tumor growth”的研究论文,揭示了特定肿瘤相关巨噬细胞亚群通过表观转录组层面调控CD8+ T细胞功能的新机制:m6A甲基化酶METTL14C1q+ 巨噬细胞中的丧失,导致巨噬细胞中Ebi3 转录本上m6A修饰的降低和EBI3表达量的增加,进而诱导肿瘤浸润的CD8+ T细胞的功能失调。 

  这项研究发现,肿瘤相关巨噬细胞中存在一类C1q+ 巨噬细胞亚群,通过表面的免疫调节受体和T细胞相互作用。有趣的是,C1q+ 巨噬细胞亚群中富集和m6A修饰相关的基因例如Mettl14。进一步探究m6A修饰在巨噬细胞中的作用发现,在巨噬细胞中特异性敲除Mettl14 小鼠抗肿瘤能力低于野生型小鼠,肿瘤浸润的CD8+ T细胞比例显著下降。单细胞测序数据表明,与野生型对照组相比巨噬细胞中Mettl14 的缺失可导致免疫微环境中浸润的效应性CD8+ T细胞和耗竭性T细胞前体细胞显著减少,而活化异常且功能失调的中间态CD8+ T细胞显著增多。功能验证进一步说明,巨噬细胞中Mettl14 的缺失导致CD8+ T细胞的杀伤性功能下降,并且上调表达共抑制性受体。这些结果说明Mettl14 缺失的巨噬细胞打破了CD8+ T细胞分化的平衡,即抑制效应性CD8+ T细胞的活化而促使CD8+ T细胞功能失调。 

  通过整合分析野生型和Mettl14 缺失的肿瘤相关巨噬细胞的m6A-seqRNA-seq数据,发现Ebi3 mRNA上的m6A修饰水平在Mettl14 缺失的巨噬细胞中显著降低,Ebi3 mRNA水平和蛋白表达水平显著提高。EBI3中和抗体通过挽救Mettl14 条件性敲除小鼠中CD8+ T细胞的杀伤性功能,显著提高其抗肿瘤能力。结果表明,Mettl14 缺失的巨噬细胞通过提高EBI3的表达量诱导CD8+ T细胞功能失调。接下来,为了探究上述结论是否适用于病人肿瘤样本,研究者首先使用多色免疫组织化学染色技术发现结肠癌病人的肿瘤样本中巨噬细胞与CD8+ T细胞的临近位置关系。除此之外,肿瘤基质中METTL14 的表达量与m6A修饰水平以及CD8+ T细胞的浸润呈正相关关系。肿瘤基质的m6A修饰水平高的病人与m6A修饰水平低的病人相比,肿瘤基质中浸润的CD8+ T细胞效应性功能更好。 

  综上,本研究报道了肿瘤相关巨噬细胞中RNA m6A修饰的失调导致EBI3表达量的上调,促使CD8+ T细胞功能失调的新机制。研究表明m6A修饰在表观转录层面调控巨噬细胞的免疫调节功能,强调了巨噬细胞功能可塑性可通过表观转录动态变化实现精准调控。研究者提出,靶向Mettl14下游抑制CD8+ T细胞功能的分子,例如EBI3,有望恢复CD8+ T细胞功能并提高现有PD-1/PD-L1阻断抗体疗法的响应率。 

  该论文中,中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)韩大力研究员和清华大学医学院徐萌研究员为论文的共同通讯作者。清华大学博士生董丽辉,基因组所博士生陈传远和张亚伟为论文的共同第一作者,基因组所的博士后常人葆和博士生梁广豪,清华大学博士生郭霈锦、刘弋、李亦林和孙梦雪也参与了此工作。北京大学肿瘤医院的沈琳教授团队,北京大学刘君研究员,中国科学院生态环境研究中心汪海林研究员和赖玮毅博士以及芝加哥大学Urszula Dougherty和 Marc B. Bissonnette对本文有重要贡献。

 

  肿瘤相关巨噬细胞m6A修饰酶Mettl14的降低将上调Ebi3 mRNA的稳定性,提高EBI3的分泌释放并进一步致使CD8+ T cells的功能失调,最终促进肿瘤生长

  论文链接 

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